La inhibición de una proteína clave en la señalización del crecimiento celular bloquea la progresión tumoral en el adenocarcinoma de pulmón. Este hallazgo podría combinarse con otras terapias oncológicas y mejorar su efectividad, según un nuevo estudio en ratones.
Un estudio internacional liderado por el CSIC ha identificado a la proteína SOS1, un activador universal de proteínas RAS en células de mamíferos, como una nueva diana terapéutica en adenocarcinoma de pulmón, el tumor más frecuente en este órgano, y en otros cánceres dependientes de oncogenes RAS mutados. Los resultados se han publicado en la revista PNAS.
RAS es una familia de proteínas cruciales en la señalización celular, que actúan como interruptores moleculares para regular procesos como la supervivencia, la proliferación y la diferenciación celular.
Los oncogenes RAS mutados son variantes de las proteínas RAS que, debido a mutaciones genéticas, están constantemente activados, lo que promueve el crecimiento y la proliferación celular descontrolada.
Cuando se producen mutaciones en genes como KRAS, las proteínas RAS no responden a las señales de desactivación, lo que favorece el desarrollo de tumores. Las mutaciones en KRAS son comunes en cánceres de pulmón, páncreas y colon.
En este estudio, los investigadores han probado en ratones con adenocarcinoma de pulmón, causado por el oncogén mutado KRASG12D, atacar a las proteínas relacionadas con el desarrollo de tumores.
Específicamente, han estudiado la inhibición farmacológica de la proteína SOS1 utilizando el inhibidor BI-3406 (patentado por la compañía Boehringer Ingelheim) que produce un bloqueo del desarrollo tumoral.
La inhibición farmacológica de la proteína SOS1 mediante el inhibidor BI-3406 produce un bloqueo del desarrollo tumoral, según el estudio
Las observaciones finales son similares a las previamente demostradas mediante la ablación genética de esta misma proteína en una investigación desarrollada en el laboratorio del Centro de Investigación de Cáncer (CIC), dirigido por el profesor Eugenio Santos.
Pulmón de ratón con focos tumorales (en amarillo), antes y después del tratamiento. / Pixabay
La ablación genética es un procedimiento experimental que consiste en eliminar o interrumpir un gen específico. En este estudio paralelo, se utilizó esta técnica para comprobar el impacto de eliminar el gen SOS1 y para validar el papel crucial de esta proteína en el desarrollo tumoral. Finalmente, se compararon sus efectos con los resultados obtenidos en el tratamiento con el inhibidor BI-3406.
Además de mostrar baja toxicidad sistémica en los ratones, el tratamiento con BI-3406 no sólo reduce la carga tumoral intrínseca. Es decir, características biológicas del tumor, como mutaciones, perfil de expresión génica, etc.), sino que también modula el microambiente tumoral de manera beneficiosa.
Los resultados revelan también que la combinación de BI-3406 con un inhibidor (MRTX1133) dirigido específicamente contra la mutación KRASG12D produce efectos antitumorales sinérgicos, lo que sugiere un potencial significativo para el desarrollo de terapias combinadas más efectivas contra el cáncer de pulmón.
Fernando C. Baltanás, uno de los autores principales del nuevo estudio, resalta que “los resultados obtenidos en esta investigación confirman que SOS1 es una diana terapéutica viable en una variedad de cánceres dependientes de los oncogenes RAS”.
Esto significa que los inhibidores de SOS1 podrían ser componentes válidos en múltiples terapias antitumorales dirigidas.
“Además, identificamos una ventana terapéutica para desarrollar una intervención farmacológica apropiada con inhibidores de SOS1, tanto en monoterapia como en una combinación de fármacos dirigidos contra mutaciones específicas de KRAS”, termina exponiendo el mismo investigador.
El estudio ha sido realizado en colaboración con investigadores de la Universidad de Torino (Italia) y la farmacéutica Boehringer Ingelheim . Ha contado con financiación, entre otras instituciones, del CIBER del cáncer (CIBERONC) del Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Inés de Pablo Llorens, la Fundación Eugenio Rodríguez Pascual y la Asociación Española Contra el Cáncer (mediante el programa Stop Ras Cancers).
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