Investigadores catalanes han descrito por primera vez la estructura tridimensional dimérica del dominio de unión a las hormonas androgénicas del receptor humano de andrógenos. Esta nueva estructura permite explicar más de 40 mutaciones identificadas en pacientes de cáncer de próstata, uno de los más comunes en el mundo.
Un trabajo internacional, liderado por investigadores del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB-Sant Pau), muestra por primera vez la estructura tridimensional dimérica del dominio de unión a las hormonas androgénicas del receptor humano de andrógenos, una conformación que se les ha escapado a los investigadores durante décadas.
El estudio está codirigido por la investigadora del IBUB Eva Estébanez Perpiñá, junto con Pablo Fuentes Prior, científico del IIB-Sant Pau, ambos miembros del Grupo de Investigación Consolidado Bases Estructurales de Procesos Fisiopatológicos Fundamentales y de la Red Temática de Receptores Nucleares en Cáncer, Metabolismo e Inflamación, del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.
El receptor humano de andrógenos es una proteína clave en el desarrollo y funcionamiento normal de la próstata en respuesta a hormonas masculinas como la testosterona. La actividad desregulada del receptor está relacionada directamente con los procesos de carcinogénesis de la glándula prostática.
Por ello, “la resolución de su estructura tridimensional es un paso esencial para diagnosticar y pronosticar el cáncer de próstata, así como para monitorizar la resistencia a los medicamentos de los pacientes afectados por esta enfermedad”, apunta Estébanez Perpiñá.
El receptor androgénico ha sido y sigue siendo la diana central de la lucha contra el cáncer de próstata. La identificación de su conformación tridimensional homodimérica sugiere nuevas estrategias terapéuticas. “De hecho, ya hemos empezado a explorar el diseño de una nueva generación de fármacos en colaboración con empresas farmacéuticas internacionales para dar un paso más hacia una medicina de precisión del cáncer de próstata”, explica Estébanez Perpiñá.
El trabajo, publicado en Nature Communications, permite comprender las bases moleculares de 40 mutaciones detectadas en individuos que padecen cáncer de próstata, y también en los que padecen el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA), una enfermedad causada por mutaciones en el cromosoma X que provocan resistencia a las hormonas masculinas.
Hacia una nueva generación de fármacos
Actualmente, el cáncer de próstata es el tumor maligno más común en los hombres de los países industrializados. En Cataluña, se ha incrementado el número de casos de manera espectacular en los últimos años y los estudios indican que hasta el año 2020 más de 30.000 individuos serán diagnosticados con esta neoplasia.
Las dificultades principales para tratar esta patología son, por un lado, la elevada heterogeneidad clínica, y por otro, la rápida aparición de resistencia a los fármacos utilizados. Hasta ahora, los tratamientos se han centrado en compuestos conocidos como antiandrógenos, que actúan sobre el receptor androgénico e impiden la acción de las hormonas sexuales masculinas.
La estructura tridimensional presentada en este trabajo sugiere importantes vías de comunicación alostéricas entre las distintas áreas funcionales del dominio de unión a los andrógenos —es decir, entre elementos de la proteína que no están en contacto físico directo—, y que son clave en el funcionamiento normal y patológico del receptor nuclear. “Estas interconexiones identificadas en la forma dimérica de la proteína sugieren una complejidad de funcionamiento mucho mayor de lo que se sospechaba hasta ahora, y tienen un impacto directo en el diseño de fármacos que puedan eliminar los efectos secundarios que provocan los que se utilizan actualmente”, afirma Fuentes Prior.
Los investigadores no solo muestran por primera vez y en alta resolución (2,15 ángstroms) la estructura dimérica del dominio de unión a hormonas del receptor de andrógenos humano, sino que también demuestran que esta conformación es esencial para la actividad biológica de este importante receptor nuclear.
“Los nuevos fármacos que se desarrollen a partir de este descubrimiento —añade Fuentes Prior—, en lugar de competir con la unión de las hormonas naturales, como lo hacen los antiandrógenos actuales, bloquearán los procesos fisiopatológicos que se derivan de la unión de estas hormonas”, concluye el investigador.
Referencia bibliográfica:
M. Nadal, S. Prekovic, N. Gallastegui, C. Helsen, M. Abella, K. Zielinska, M. Gay, M. Vilaseca, M. Taulés, A. B. Houtsmuller, M. E. van Royen, F. Claessens, P. Fuentes-Prior, i E. Estébanez Perpiñá, «Three-dimensional structure of the homodimeric androgen receptor ligand-binding domain». Nature Communications, 6 de febrero de 2017. Doi: 10.1038/ncomms14388
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