La enfermedad del sueño amenaza a más de 55 millones de personas en África subsahariana, pero los medicamentos actuales son tóxicos y a veces ineficaces. Gracias al Sincrotrón ALBA, un equipo internacional de científicos revela ahora el mecanismo de acción de dos fármacos, que curan el 100% de los ratones con esta patología. Los compuestos sintetizados se han dejado libres de patente para favorecer el interés de los laboratorios farmacéuticos.
Al igual que muchas otras enfermedades tropicales, la enfermedad del sueño es una patología con muy poca atención por la industria farmacéutica. La picadura de la mosca tsé-tsé es la que introduce el parásito en la sangre de las víctimas y si la infección no se trata tiene un desenlace casi siempre fatal. En la actualidad, la enfermedad del sueño amenaza unos 55 millones de personas repartidas por 36 países del África Subsahariana.
El objetivo del grupo de investigación, formado por científicos de la Universidad Politécnica de Cataluña (UPC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad de Glasgow, era comprobar la eficacia de dos nuevos compuestos químicos (FR60 y JNI18) para combatir el parásito Trypanosoma brucei, causante de la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño.
Asimismo, también perseguían desvelar el mecanismo de acción de estos compuestos, para diseñar posteriormente nuevos fármacos tripanocidas. Después de diferentes análisis y técnicas, como la difracción de rayos X en el Sincrotrón ALBA que permite determinar la estructura de las moléculas, los científicos han podido demostrar que los compuestos bloquean un tipo de ADN que solamente tienen los tripanosomas: el cinetoplasto.
La clave es que los fármacos se adhieren a la doble cadena del ADN e impiden su interacción con proteínas que son esenciales para su supervivencia. Según Lourdes Campos, responsable del grupo de investigación en Cristalografía, Estructura y Función de Macromoléculas Biológicas (MACROM) de la UPC, “estos fármacos pueden desplazar proteínas presentes en el cinetoplasto, ocupar su lugar e impedir el normal funcionamiento del mismo y del parásito”.
Pasadas 24 horas de la unión del fármaco con el ADN, el cinetoplasto está muy afectado: se desintegra o se aglomera. Con su destrucción, el parásito no puede reproducirse y al cabo de 4-5 días muere. De esta forma, los fármacos demuestran ser eficaces contra la enfermedad del sueño, tanto la forma crónica como la aguda además de otra variedad que afecta al ganado en África, donde provoca muchos daños económicos.
Un largo casting para encontrar el mejor medicamento
Esta investigación ha sido un trabajo en equipo entre varios centros de investigación internacionales. Primero, el Instituto de Química Médica (IQM-CSIC) diseñó y sintetizó nuevos fármacos candidatos. En la Universidad de Glasgow, en el College of Medical, Veterinary and Life Sciences - Wellcome Centre for Molecular Parasitology, se llevaron a cabo las primeras pruebas in vitro: probaron cómo sobrevivían los parásitos frente los fármacos para seleccionar los más letales.
Finalmente, con los dos compuestos que dieron mejor resultado, el grupo MACROM de la UPC obtuvo cristales perfectos de los conjuntos ADN-fármaco FR60 y ADN-fármaco JNI18. Estos cristales han sido analizados en el Sincrotrón ALBA en la línea de luz XALOC. Mediante la difracción, han visualizado cómo es la estructura 3D de este complejo.
Con la gran resolución que les permite la técnica se ha podido ver con todo detalle (a nivel de enlaces entre átomos) cómo el fármaco interacciona con el ADN. Los resultados se han publicado en la base de datos de acceso público PDB (Protein Data Bank). Se confirma que la diana de los fármacos es el ADN del cinetoplasto: se ve claramente cómo cubren la hendidura menor de la doble hélice de ADN.
Esta y otras pruebas realizadas en Glasgow y también en Suiza, en el Swiss Tropical and Public Health Institute (STPH), “permiten afirmar que ambos fármacos pueden curar en ratones la tripanosomiasis al 100%”, subraya Campos en el estudio publicado en la revista Nucleic Acid Research.
La tripanosomiasis o enfermedad del sueño: una enfermedad tropical olvidada
Muchas de las poblaciones afectadas viven en zonas remotas con poco acceso a servicios sanitarios adecuados, cosa que complica el diagnóstico y tratamiento de los casos en estas áreas más pobres. Los fármacos actuales son tóxicos y a veces ineficaces debido a la aparición de resistencias; por este motivo, es tan necesario encontrar medicamentos nuevos y seguros.
Los dos fármacos no se han patentado con tal de facilitar ser estudiados por todos los laboratorios interesados y, tras la posterior aprobación por la Agencia Europea del Medicamento, puedan ser distribuidos a muy bajo coste entre la población necesitada.
No es la primera vez que el equipo de la UPC de Lourdes Campos, el IQM-CSIC y la Universidad de Glasgow investigan una enfermedad tropical. Hace 3 años ya demostraron la eficacia de un medicamento (el CD27) contra la malaria usando la misma técnica del Sincrotrón ALBA. De hecho, los presentes FR60 y JNI18 son derivados del fármaco para la malaria.
Precisamente, gracias a la información previa de la estructura del CD27, se han podido sintetizar estos dos nuevos fármacos. “Estudiamos las enfermedades desatendidas justamente por eso, porque hay muy poco trabajo hecho. Las farmacéuticas no lo hacen porque al ir dirigido a poblaciones desfavorecidas quizá no es rentable, pensando como empresa. Así que los laboratorios académicos buscamos nuevos medicamentos. Es un campo en el que hay mucho por hacer”, concluye Campos.
Referencia bibliográfica:
Cinthia R. Millan, Francisco J. Acosta-Reyes, Laura Lagartera, Godwin U. Ebiloma, Leandro Lemgruber, J. Jonathan Nué Martínez, Núria Saperas, Christophe Dardonville, Harry P. de Koning, J. Lourdes Campos. "Functional and structural analysis of AT-specific minor groove binders that disrupt DNA–protein interactions and cause disintegration of the Trypanosoma brucei kinetoplast". Nucleic Acis Research Vol 45, issue 14 (2017) doi:/10.1093/nar/gkx521
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